Børne Hjernecancer Fondens uddelinger

UDDELINGER I 2023

700.000 kr. til PhD projekt om cirkulerende tumor-DNA til avanceret diagnostik og monitorering af behandlingen hos børn med maligne hjernetumorer. Aarhus Universitetshospital
De seneste års udvikling i molekylærgenetiske analyser har gjort det muligt at opspore brudstykker af kræftcellernes DNA (cirkulerende tumor-DNA) i blodprøver og spinalvæske. I dette projekt vil vi undersøge, om en detaljeret analyse af cirkulerende tumor-DNA fra spinalvæske kan bruges til at diagnosticere børnene med hjernetumorer. Analysemetoden kaldes Oxford Nanopore sekventering og den er så hurtig, at man på under to døgn kan identificere alle de specielle genetiske forandringer, som findes i de enkelte hjernetumorer. Hos nogle børn vil man endda kunne identificere genetiske forandringer, som kan rammes med nyt medicin og øge chancerne for helbredelse. Projektet er et nationalt dansk ph.d.-projekt, som retrospektivt inkluderer prøver fra børn behandlet siden 2020.

1.940.000 kr. til national biobank, Rigshospitalet
Til oprettelse af biobank tilknyttet det nye nationale forskningskonsortium indenfor pædiatriske hjernetumorer. BHCF finansierer etableringen af den nationale biobank for børn med hjernetumorer over en 5-årig periode med en årlig betaling på 1.940.000 kr.

Status from Rigshospitalet February, 2023
Since the donation from BHCF in July 2019, 5C has established the biobank. We have, in close collaboration with neurosurgeons, neuro-anesthesiologists, pathologists, clinical geneticists and pediatric oncologists, established this biobank for germline (host) DNA, tumor tissue, cerebrospinal fluid (CSF), blood and fibroblasts. The collection of tissue is now consolidated within the highly specialized teams and tissue is handled within 45 minutes from operating theater to biobank. The setup includes qualification of tumor tissue before biobanking by a dedicated team of neuropathologists, and mandatory genetic analysis of whole genome sequencing, RNA sequencing, methylation profiling of tumor in a timeframe equal to normal clinical timelines that allows future clinical tests in favor of the specific patient.

We have now the acceptance from The Danish Scientific Ethics Committee System for expanding the cohort of brain tumor patients to include young adult patients (<39 years of age) in collaboration with Dept. of Oncology Rigshospitalet. In addition, we have recently started collecting CSF from healthy children and children operated for hydrocephalus, not related to brain tumor in order to establish a control cohort of normal material for comparison of CSF proteomics.

UDDELINGER I 2022

1.055.689 kr. til Onc projekt i Universitäts-Kinterspital Zürich
Childhood brain tumors are amongst the most challenging cancers to treat. The most challenging of these brain cancers is diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), which includes diffuse midline gliomas (DMG). DMGs forming in the pons area of the brain are not amenable to surgical resection due to the sensitive neuroanatomical location. Additionally, brain tumors are behind a natural membrane called the blood brain barrier (BBB). The BBB protects the brain and at the same time limits (often inhibits) drug access to a tumor mass.

To address these hurdles, and to find effective therapies for children diagnosed with DMG, we formed a multi-disciplinary and international team of physicians and scientists in a new, biology-driven clinical trial platform called DMG-ACT (DMG-Adaptive and Combinatorial Therapies). Formed in 2020, DMG-ACT now includes over 60 scientists from Australia, Europe, and the USA with the main goal of finding therapies for children diagnosed with DMG. The team shares data and resources in real-time and collaborates without regional and/or institutional boundaries. Dr. Nazarian leads the DMG-ACT preclinical team and Drs. Mueller and Carl Koschmann lead the clinical team.

DMG-ACT has identified drugs that can target tumor metabolism. These drugs, as single (ONC201, ONC206) and in combination (with paxalisib), were characterized by the team and now are in clinical trials for children diagnosed with DMG. Despite early clinical promise, we know that some patients develop resistance to these drugs. We have identified some of the mechanisms of resistance to therapy which involve the expression of FOXO transcription factor proteins. We have early promising data that FOXO proteins may provide a new opportunity for novel combination therapies. The generous funding by the Children's Brain Cancer Foundation will provide us the opportunity to test our hypothesis and move this combination to clinical trials. Without this generous support, we would not be able to test promising drugs.

810.000 kr. til Metabolomics i pædiatriske hjernetumorceller - Rigshospitalet
Hjernetumorer omfatter en heterogen gruppe af sygdomme hos pædiatriske og voksne patienter. Dette afspejles af mangfoldigheden af genetiske undergrupper, og eksemplificeres ved den store ulighed i kliniske forløb, der spænder godartet sygdom til progressiv, behandlingsrefraktær og i sidste ende uhelbredelig sygdom. Centralnervesystemet (CNS) er omgivet af cerebrospinalvæsken (CSF), som er berøvet ilt, næringsstoffer og vækstfaktorer, hvilket i teorien forårsager ugunstige betingelser for overlevelse af mikroorganismer og spredte kræftceller. Alligevel spredes en række kræftceller til og inden for CNS ved mekanismer, der er ufuldstændigt løst. Påvisning af lignende mekanismer i pædiatriske hjernetumorceller ville utvetydigt fremme molekylær klassificering og udvikling af nye behandlinger.

Vi antager, at (1) forskellige biologiske veje letter hjernetumormetabolisme i lav- versus højgrads tumorer, og (2) målretning af biologiske veje, der ligger til grund for hjernetumormetabolismen, vil styre fremtidig personlig behandling.

Vores mål er at kvantificere biologiske metaboliske funktioner i hjernetumorceller ved hjælp af massespektrometri baseret på profilering af hjernetumorcellelinjer. Efterfølgende sigter vi mod at validere resultaterne i en klinisk kohorte af pædiatriske hjernetumorpatienter og endelig korrelere hjernetumormetaboliske profiler til behandlingsrespons inklusive overlevelsesresultat.

UDDELINGER I 2021

Status from Rigshospitalet November, 2021
Since donation from BHCF in July 2019, 5C has established the biobank. We have in close collaboration with neurosurgeons, neuro-anesthesiologists, pathologists, clinical geneticists and pediatric oncologists established this biobank for germline (host) DNA, tumor tissue, cerebrospinal fluid (CSF), blood and fibroblasts. Sampling of teardrops is pending since results from studies from adult brain tumor patients is still lacking. The setup includes qualification of tumor tissue before biobanking by pathologist, and mandatory genetic analysis of whole genome sequencing, RNA sequencing, methylation profiling of tumor in a timeframe equal to normal clinical timelines that allows future clinical tests in favor of the specific patient. We have for this setup hired two project nurses part time; Solvej Kullegaard (Rigshospitalet) and Anette Krabbe Gade (Aarhus University Hospital) and for tissue handling two lab-technicians (Mina Gaselimee and Susanne Nielsen). We have now started collecting biological tissue from CNS tumor patients. The collection process is continuously improved and standardized in order to establish the same techniques at other hospitals. Including at other possible hospitals in the Nordic countries, where we now have established a collaboration with Géraldine Giraud in Uppsala.

We have applied Scientific committee for expanding the cohort of brain tumor patients to include young adult patients in collaboration with Dept. of Oncology Rigshospitalet.

In addition, we are have obtained ethical permit to explored previously diagnosed pediatric CNS tumor patients addressing both germline and tumor DNA. This is a very resource heavy activity, but we anticipate that it will allow us to obtain biological material for an additional 1,000 patients, which will significantly increase our understanding of CNS malignancies.

50.000 kr. til ph.d. projekt, Aarhus Universitetshospital
Ph.d. stud. Kathrine Synne Weile, Aarhus Universitetshospital. Tidlig diagnostik af CNS tumorer.

CNS tumorer er svære at diagnosticere, idet symptombilledet er diffust og kan variere, alt efter hvor tumoren sidder og barnets alder. Symptomer som træthed, hovedpine, kvalme, opkastninger, epileptiske anfald, adfærdsændringer og vækstforstyrrelser kan alle være symptomer på en CNS tumor, men skyldes oftest noget langt mindre alvorligt. Det medfører, at tiden fra første symptom til barnet henvises til specialiseret udredning og behandling, kan variere fra dage til år. Forsinkelse i udredning kan medføre mere udbredt sygdom på diagnosetidspunktet med behov for mere intensiv behandling (kirurgi, kemoterapi og strålebehandling) og på sigt flere alvorlige senfølger. Danske studier har vist, at børn med tumorer i hjernen i året op til diagnose har flere kontakter til deres praktiserende læge end andre børn, hvilket underbygger hypotesen om, at diffuse symptomer og den sjældne diagnose forlænger tiden til barnet diagnosticeres.

Med ønsket om at fremskynde diagnosticering af børn med CNS tumorer, vil vi lancere en kampagne under navnet HjerneTegn. Formålet er at øge opmærksomheden på symptomer på CNS tumorer hos børn med henblik på tidligere diagnostik og behandling. Kampagnen målrettes sundhedsprofessionelle og andre, fx sundhedsplejersker og pædagogisk personale, som arbejder tæt på målgruppen. Kampagnen vil omfatte informationsmateriale om symptomer samt diagnostiske værktøjer og guidelines til brug for udredning. Effekten af kampagnen monitoreres undervejs som del af PhD-projektet.

Tidlig diagnostik af CNS tumorer hos børn forventes at bidrage til bedre overlevelse, bedre patientforløb og ikke mindst en væsentlig reduktion i forekomsten af alvorlige senfølger hos denne særligt sårbare patientgruppe.

UDDELINGER I 2020

Biobanken er fundamental for forståelsen af sygdommen og videre forskning. Med en biobank hvor der systematisk tages væv fra alle børn med en hjernetumor, får man muligheden for at lave en individuel biologisk profil på alle patienter og dermed bedre diagnosticering og målrettet behandling af den enkelte.

Hjernetumorer, der rammer børn, dækker over 100 forskellige typer hver især med deres egen biologiske profil. Biobanken er en kilde til biologisk materiale til forskning med henblik på at finde nye og bedre behandlinger i fremtiden. Etableringen af en national biobank vil også være indgangen til at deltage i det internationale samarbejde med udenlandske biobanker.

Since donation from BHCF in July 2019, 5C has established the biobank. We have in close collaboration with neurosurgeons, neuro-anesthesiologists, pathologists, clinical geneticists and pediatric oncologists established this biobank for germline (host) DNA, tumor tissue, cerebrospinal fluid (CSF), blood, fibroblasts and teardrops. The setup includes qualification of tumor tissue before biobanking by pathologist, and mandatory genetic analysis of whole exome sequencing, RNA sequencing, methylation profiling of tumor in a timeframe equal to normal clinical timelines that allows future clinical tests in favor of the specific patient. We have for this setup hired two project nurses part time, and for tissue handling two lab-technicians. We have now started collecting biological tissue from CNS tumor patients. The collection process is continuously improved and standardized in order to establish the same techniques at other hospitals. First and foremost, at Aarhus University Hospital, but also at other possible hospitals in the Nordic countries, where we now have established a collaboration with Uppsala University. Based on the first patients, we have an inclusion rate of approximately 90% (as projected).

20.000 kr. til ph.d. projekt, Aarhus Universitetshospital
Ph.d. stud. Anne Sophie Lind Fischer, Aarhus Universitetshospital. Til et klinisk studie af senfølger hos børn behandlet for hjernekræft i Danmark.

Hvert år bliver omkring 200 børn i Danmark ramt af kræft. Den næst hyppigste kræftform er hjernekræft, som rammer omkring 40-50 børn og unge hvert år. Behandlingen består af en kombination af operation, bestråling og kemoterapi. Selvom der de seneste år er sket store fremskridt med behandlingen af hjernekræft og omkring 75% overlever, er overlevelsen lavere end ved andre former for børnekræft. Sygdommen er heterogen, og nogle tumortyper har lav overlevelse. Overlevere af hjernekræft er i risiko for at få en lang række senfølger i årene efter endt kræftbehandling. Særligt strålebehandling af hjernen er kendt for at give mange senfølger herunder kognitive udfordringer så som indlæringsvanskeligheder og hukommelsesproblemer.

Dette studie er det første kliniske studie af senfølger hos børn behandlet for hjernekræft, der omfatter hele Danmark. Baseret på et solidt nationalt samarbejde er vi i stand til at undersøge deres helbred og kognitive formåen i en komplet kohorte af børn diagnosticeret med en hjernetumor over en 20-årig periode. Der er et stort behov for sådanne undersøgelser netop nu, da strålebehandlingen af hjernetumorer i Danmark i løbet af 2019 ændres til i høj grad at indbefatte protonstråler i stedet for de nuværende røntgenfotoner. Indtil videre tyder det på, at protonbestråling giver færre bivirkninger.

Vi forventer, at dybdegående viden om helbred og senfølger hos disse overlevere vil føre til et ensartet nationalt opfølgningsprogram for børn diagnosticeret med hjernetumor. Et individuelt skræddersyet opfølgningsprogram og tidlig rehabilitering vil mindske senfølgerne hos overleverne. Målet er at forbedre livet for de børn og unge, som overlever hjernekræft.

UDDELINGER I 2019

In 2018 the two Danish centers for pediatric neuro-oncology at Rigshospitalet and Skejby University Hospital joined forces and established the 5C program as a nation-wide program to combat childhood CNS tumors. This application specifically aims at establishing a biobank for childhood CNS tumors and systematically provide deep biological profiling to provide the necessary platform for improved disease classification and clinical interventions.

Despite multimodal treatment, the cure rates for central nervous system (CNS) tumors in children have improved little in recent decades. Radical surgery, which for extracerebral solid tumors is the mainstay, is often not feasible, chemotherapy is challenged by poor penetration across the blood-brain-barrier, and irradiation, although effective, leads to persistent late effects, including neurocognitive and neuroendocrine deficits and neurological handicaps. Furthermore, although the location of these tumors is malicious, many tumors are so-called low grade with slow growth and thus reduced sensitivity to chemotherapy since most anticancer agents have been developed to target fast growing malignant cancers. Accordingly, there has been an unmet need for systematic biobanking of CNS tumor samples that will allow improved biological classification of CNS tumors and pre-clinical testing of novel therapy.

In the project we will:

Establish a biobank of all primary and relapsed pediatric CNS tumors in Denmark as well as spinal fluid samples from all patients.
Identify CPS and somatic tumor mutations, gene expression and methylation profiles.
Characterize protein biomarkers (in tumor, blood and cerebrospinal fluid), with focus on angiogenesis, immune regulation, glucose metabolism, growth factors, and DNA damage response and their association with in vivo chemoresistance in PDX models.
Integrate traditional pre-clinical studies with clinical research to develop personalized treatment of child brain tumors, including the development of PDX mouse models for childhood brain cancer.

100.000 kr. til forskningsprojekt i Kræftens Bekæmpelse
Ph.d. Petra Hamerlik, Kræftens Bekæmpelse. Til et projekt med forsøg med lægemiddelstoffer, der kan hæmme stråleresistensen hos patienter med DIPG.

Hjernetumorer er de mest almindelige solide tumorer hos børn med kræft. Dette projekt fokuserer på en undergruppe af hjernetumorer hos børn – forkortet DIPG – som typisk udvikles i midtlinjeområdet i hjernen, hvilket gør dem umulige at fjerne kirurgisk. Således vil 70-90% af alle børn med DIPG dø inden for de første 2 år efter at have fået diagnosen. Til trods for årtiers forskning har hidtidige behandlinger alle vist sig at være utilstrækkelige, og den videnskabelige forståelse af denne type hjernetumorer er stadig meget begrænset. I 2012 opdagede man imidlertid, at 80% af alle DIPG-tumorer har en mutation i et bestemt protein (H3), som er en essentiel del af tumorens DNA. Denne mutation er årsag til en ændring i den måde DNA er foldet, og denne ændring reducerer effekten af den ioniserende stråling, som er standardbehandling for disse patienter. Dette projekt har som mål at skabe en dybere forståelse af, hvordan den relevante mutation og unormale DNA-strukturer påvirker effekten af stråleterapi.

I projektet vil vi: Screene en bred vifte af stoffer, der kan bryde blod-hjerne barrieren, men som ikke tidligere har været anvendt i behandling af kræft. De mest lovende medikamenter vil blive afprøvet på en række patientbaserede celle- og musemodeller med henblik på at finde dem, der øger den dræbende effekt af ioniserende stråling og forlænger levetiden hos forsøgsdyrene. Håbet er, at disse eksperimenter vil medvirke til at bringe disse stoffer videre til udvikling og testning på patienter i den kliniske sammenhæng.